肾脏生理与临床1：逆流倍增的是是非非
肾脏生理与临床1：逆流倍增的是是非非结构决定功能，肾脏是这一普世智慧的最佳践行者。
一、肾脏的功能解剖滤过重吸收与调节球旁器与TGF肾脏的神经支配与血流供应特点肾间质二、肾脏的物质转运三、尿液的浓缩与稀释正常水平衡逆流系统高渗梯度的形成：逆流倍增高渗梯度的维持：直小血管与逆流交换尿液的稀释与容量调节
肾脏疾病的诊断是临床中的硬骨头，之所以难，是因为肾脏复杂的功能以及多维度多层次描绘其状态的不同指标难以把握。这篇推送的目的在于从尿液的浓缩和稀释功能说起，尝试与大家共同梳理肾脏的解剖生理与临床的关系，考研、规培均可食用。在继续之前，请大家首先保证对肾小球和肾小管的物质转运功能有个基本的框架，下文不再赘述。有关肾脏替代治疗的内容会另文更新。欢迎关注。
本系列分三次：尿液的浓缩稀释与临床、酸碱平衡的肾性调节、临床肾脏功能的评价指标。这一篇讲第一个部分。
一、肾脏的功能解剖
肾脏是做什么的？简单说，排泄、调节、内分泌。其中最主要的就是排泄，而对酸碱平衡和容量的调节可以理解为排泄的延伸。因此，我们可以说肾脏的主要功能就是排泄。人体内每天有诸多不同浓度、不同分子量的物质需要排出，机体逻辑和我们的一般想法是相通的，即先超滤大头，再回收有用的，再调节细枝末节，从而有了80万～100万个肾单位，集合管以及与之匹配的两套毛细血管网来执行这个过程。肾脏不能产生新的肾单位，因此肾脏疾患一般都是渐进不可逆的。但正常情况下，肾脏的功能储备是非常巨大的。
滤过
我们分开来看。首先肾小体要通过超滤把血液中的细胞成分和大分子蛋白都留下来。何为超滤？即只截流有孔径限制的溶质集团，不改变小分子的浓度。说人话就是血浆中的浓度和超滤液中的浓度是一样的。要做到这一点，超滤膜，也就是滤过膜结构就具有了决定性的意义。滤过膜结构为三层，自内而外分别为有孔内皮、基膜和足细胞。内层为有孔毛细血管内皮细胞（50～100nm），基膜为Ⅳ型胶原蛋白、层粘连蛋白和蛋白多糖形成的分子筛结构（4～8nm），足细胞为肾小囊的脏层上皮细胞，你可以把肾小囊理解为一个双层上皮囊，壁层是单层扁平上皮，在肾小体的尿极处延续为近曲小管上皮，在血管极处反折为脏层上皮。足细胞有多重突起，次级突起见有宽约25nm的裂隙，称为裂孔，上被覆4～6nm的裂孔膜，并且突起间互相交叉嵌合，类似栅栏。一般情况下，分子量在70kDa以下，直径4nm以下的物质可以通过滤过膜，其中又以带正电荷的物质易于通过，这是因为裂孔膜、毛细血管内皮游离面均富含带负电的唾液酸糖蛋白所致，故又分别称电荷屏障和机械屏障。
那为什么要有两种不同类型的肾单位呢？功能所致。皮质肾单位用于生成尿液，近髓肾单位则用来维持髓质的高渗状态。
重吸收与调节
在保留了大分子和细胞成分之后，接下来肾小管就会把原尿中有用的成分回收，所以它的结构也是单层上皮，上皮外为基膜和一层极少的结缔组织。近端小管是重吸收的主要部位，其结构特点是上皮细胞游离面有刷状缘（brush border），即整齐排列的长微绒毛，籍此大大增加游离面的表面积；绒毛部位的细胞膜中还含有大量的ATP酶，以资为物质转运提供能量；细胞间的紧密连接并非完全封闭，对水和离子的通透阻力低，为旁细胞途径的吸收提供了基础；基底面有发达的质膜内褶，包裹纵向杆状的线粒体，从而使得重吸收物快速排出。所有的这一切都是在为功能服务：几乎所有的葡萄糖、氨基酸、蛋白质以及近70%的水、离子和尿素均在此段重吸收。
🤔如何保证滤的多回收的也多，滤的少回收的也少呢？
相比之下，远端小管和髓袢则没有这么发达的膜结构，因此其功能重心并不在重吸收，而在于离子交换，维持内髓部的高渗状态。集合管细胞的超微结构则更为简单，细胞器少，但受体的密度大，所以集合管的主要功能就是调节容量与酸碱平衡。
球旁器与TGF
问题来了，如何保证回收过程契合机体的需要呢？比如容量下降，或者肾灌注压降低，水和电解质就得省着点用，不能全扔了，怎么办？这时就需要反馈调节。血管极处的球旁复合体的结构正为此而生。它是个大致的三角形，入球小动脉和出球小动脉形成两个侧边，远端小管近肾小体侧特化的上皮细胞形成致密斑，中间借缝隙连接与球外系膜相连。工作流程就是作为离子浓度感受器的致密斑感受远端小管内的浓度变化，将信息传递给入球小动脉的球旁细胞（特殊分化的上皮样细胞，内含丰富的肾素分泌颗粒），产生两个效应：1.降低入球小动脉阻力；2.分泌肾素以激活RAAS系统。从而，达到调节容量和血压的效果。应当注意的是，肾上腺素能神经亦能刺激肾素的释放，因此在高血压病中，𝛽受体阻滞剂是基础用药，不光可以缓解症状，更能够通过抑制RAAS系统，改善远期预后。
肾脏的神经支配与血流供应特点
肾脏的两套毛细血管网，压力高利于滤过，压力低利于交换。其他内容没什么难以理解的点，请自行翻书。此处不再赘述。
肾间质
包括肾内的结缔组织、血管、神经等。结缔组织于皮质很少，越接近肾乳头越多。髓质中的成纤维细胞因形态和功能较特殊，被称为间质细胞。细胞呈不规则形或星形，其长轴与肾小管或集合管垂直，细胞质内除有较多细胞器外，还有较多脂滴。该细胞可合成间质内的纤维和基质，产生前列腺素。前列腺素可舒张血管，促进周围血管内的血液流动，加快重吸收水分的转运，从而促进尿液浓缩。另外，间质细胞还产生促红细胞生成素，刺激骨髓中红细胞生成。肾病晚期往往伴有不同程度的肾间质纤维化，此时出现的贫血称为肾性贫血。
二、肾脏的物质转运
有关肾小管和集合管在离子层面的转运特点，一般课本均采取的是按肾小管的不同节段来叙述的。这样可以写的很详细，但不容易把握全局，对初次学习并不友好。大家可以按照不同离子来加以总结，以单一离子的角度从近端小管开始依次往下顺，比如水钠、、等，这样总结一遍之后再回看课本的节段划分，相当于从不同维度来分割了难题，效果更佳。此处从略。
三、尿液的浓缩与稀释
正常水平衡
水平衡正常人每日水的摄入和排出处于动态平衡之中。水的来源有饮水、食物水、代谢水。成人每日饮水量波动于 1000～1300ml 之间，食物水含量约 700~900ml。糖、脂肪、蛋白质等营养物质在体内氧化生成的水称为代谢水，每日约 300ml（每 100g 糖氧化时产生 60ml，每 100g 脂肪可产生 107m，每 100g 蛋白质可产生 4ml），在严重创伤如挤压综合征时大量组织破坏可使体内迅速产生大量内生水。每破坏 1kg 肌肉约可释放 850ml 水。而排出水分的途径有四个，即消化道（粪）、皮肤（显性汗和非显性蒸发）、肺（呼吸蒸发）和肾（尿）。每日由皮肤蒸发的水（非显性汗）约 500ml，通过呼吸蒸发的水分约350ml。前者仅含少量电解质，而后者几乎不含电解质，故这两种不感蒸发排出的水分可以当作纯水来看待。在显性出汗时汗液是一种低渗溶液，含约为 0.2%，并含有少量的 ，因此，在炎夏或高温环境下活动导致大量出汗时，会伴有电解质的丢失。健康成人每日经粪便排出的水分约为 150ml，由尿排出的水分约为 1000~1500ml。必须指出，正常成人每日至少必须排出 500ml 尿液才能清除体内的代谢废物。因为成人每日尿液中的固体物质（主要是蛋质代谢终产物以及电解质) 一般不少于35g, 尿液最大浓度 为60~70g/L，所以每日排出35g 固体溶质的最低尿量为 500ml，再加上非显性汗和呼吸蒸发以及粪便排水量，则每日最低排出的水量为 1500ml。要维持水分出入量的平衡，每日需水约 1500~2000ml，称日需要量。在正常情况下每日的出入量保持平衡。尿量则视水分的摄人情况和其他途径排水的多少而增减。
多尿标准：>2.5L/24h 少尿标准：<0.4L/24h或17mL/h 无尿标准：<0.1L/24h或连续12h尿量为0
逆流系统
先来看看物理模型。热源在U型管下方，管的两臂之间存在热传导，反折处的温度为80℃。在一定流速的基础上，左侧进来的水由于热传导的原因，加之不断接近热源，温度也逐渐升高，到反折处达到最高温度。右侧出去的水则反之。可以看出，逆流时温度逐渐升高，而正流时温度逐渐下降。在同一平面上，右侧的温度总是高于左侧的温度。这样的系统，即两个并行管道中液体的流动方向相反，被称作逆流系统。
必须指出，逆流倍增与逆流交换是两个概念，相应的，高渗梯度的形成和维持也是两个相对独立的过程。
如前所述，肾脏如何做到在180L的超滤液之中回收有用的物质，排出1.8L左右的终尿呢？浓缩。那如何实现呢？我们知道，钠离子的转运是一切物质转运原动力，所以髓质必须要始终保证钠离子浓度梯度差。如果没有相应的结构来保证这一结果的实现，机体对容量的调控能力就会大大下降，我们可能都要每天盯着刻度喝水了。
那么问题来了，这个梯度怎样形成？逆流系统应运而生。
高渗梯度的形成：逆流倍增
为了讲的更明白，我把每个部分拆开，调整顺序来说，请大家摒弃课本中的定势思维，与逆流系统的原理图多加比对。
原动力 髓袢升支粗段的主动离子转运：小管液流经髓袢升支粗段时，上皮细胞通过顶端膜上的--同向转运体 NKCC2 主动重吸收 NaCl，使外髓部组织间液堆积，髓袢升支粗段对水并不通透，外髓部组织间液渗透浓度升高。髓袢升支粗段通过 NKCC2 对 NaCl的主动重吸收是逆流倍增机制中最重要的环节。另外，升支细段可以被动的重吸收NaCl，总体效应就是从髓袢反折开始，升支足以单独建立一个约200mOsm的渗透梯度。因为到达该值后，经细胞旁途径返回小管液的离子与主动转运达成了平衡。增强器 髓袢降支细段对水的通透：初始梯度建立后，降支的小管液迅速与间质发生交换，由于只通透水，因此降支的渗透压只能最高达到与间质平衡。此时，加入动态因素，小管液本身是有流速的，当新的离子重新加入升支，平衡被打破，便又有了离子的主动转运，并在更高的水平达到了新的平衡，直到200mOsm梯度再次形成，如此循环。而增强器的作用在于，小管液在进入升支之前已经被浓缩了，如此便提高了升支转运离子的效率。外髓和内髓的渗透梯度差便进一步拉大，高渗梯度形成过程也自此提速。二把手 从髓袢升支细段至皮质和外髓部集合管对尿素不通透，集合管开始对水进行重吸收，导致尿素在集合管内浓度不断增高；内髓部集合管末端依赖ADH调控的尿素通道蛋白 UT-A1 和 UT-A3 对尿素高度通透，使浓缩的尿素扩散到内髓部组织；髓袢降支细段 UT-A2 介导的尿素通透性增加，尿素重新进入髓袢。此称为肾内尿素再循环。尿素与NaCl共同维持内髓部的高渗，贡献占比基本持平。临床上比较典型的例子就是，营养不良的人群尿液的浓缩能力减退，此时给予尿素或增加蛋白摄入，可立竿见影地提高其尿液浓缩能力。
经过如此反复，即升支粗段不断的为髓质间质“添加”离子，在一定流速的基础上，便形成了高渗梯度。
🤔尿素循环这么单一，是怎么做到也能像NaCl一样按梯度分配的呢？
高渗梯度的维持：直小血管与逆流交换
我们试想以下，逆流倍增的直接结果是什么？髓袢升支出离子，与此同时，髓袢降支在出水，在整体环境下，如果没有一个良好的系统来维持逆流倍增的成果，这个梯度很快就会被抹平。所以这个结构必须与髓袢的结构相符合，既不能带走的太多，也不能让梯度被抹平。直小血管正是这个秩序的维护者。它有两个符合其功能特性的结构特点：①直小血管的血流量只占肾血流量的5%，在保证内髓部血供的同时，最大限度的减少了间质离子的流失；②逆流交换作用，防止高渗梯度被抹平。
直小血管的降支和升支是并行的血管，与髓袢相似，在髓质中形成逆流系统。直小血管壁对水和溶质都高度通透。在直小血管降支进入髓质处，血浆渗透浓度接近 300mOsm，当血液沿直小血管降支向髓质深部流动时，在任一平面的组织间液渗透浓度均比直小血管内血浆渗透浓度高，故组织间液中的溶质顺浓度差向直小血管内扩散，而直小血管内的水则顺渗透压差进入组织间液，使直小血管降支内各段血浆的渗透压与同一水平面髓质间隙之间趋于平衡。愈向内髓部深入，直小血管中血浆的渗透浓度越高，在折返处，其渗透浓度达最高值约 1200mOsm。当血液在直小血管升支内流动时，由于血浆渗透压比同一水平髓质间隙的渗透压要高，使得血液中的溶质扩散进入髓质间液，而髓质间液的水则渗入升支的血液。逆流交换过程仅将髓质间液中多余的溶质和水带回循环血液（类比物理模型），如此，就可连续地在直小血管降支和升支之间循环。
这里也就回答了上一小节的问题，尿素也经过这一途径，完成了沿浓度梯度的再分配，并与NaCl平分秋色，共同掌控了高渗梯度的形成。
尿液的稀释与容量调节
细胞外液容量和透压相对稳定是通过神经内分泌系统的调节实现的。正常渗透压感受器阈值为280mmol/L，当成人细胞外液透压有1%～2%变动时，就可以影响抗利尿激素的释放。非渗透性刺激，即血容量和血压的变化可通过左心房和胸腔大静脉处的容量感受器和颈动脉窦、主动脉弓的压力感受器而影响 ADH 的分泌。当机体内水分不足或摄较多的食盐而使细胞外液的渗透压升高时，则刺激下丘脑的视上核渗透压感受器和侧面的口渴中枢，产生兴奋。可以反射性引起口渴的感觉，机体主动饮水而补充水的不足。另一方面促使 ADH 的分泌增多，ADH 与远曲小管和集合管上皮细胞管周膜上的 V2 受体结合后，激活膜内的腺苷酸环化酶，促使 AMP 升高并进一步激活上皮细胞的蛋白激酶，蛋白激酶的激活使靠近管腔膜含有水通道的小泡镶嵌在管腔膜上，加了管腔膜上的水通道，増加了水通道的通透性，从而加强肾远曲小管和集合管对水的重吸收，减少水的排出；同时抑制醛固酮的分泌，减弱肾小管对的重吸收，增加的排出，降低其在细胞外液的浓度，使已升高的细胞外液渗透压降至正常。反之同理。只有在肾功能严重障碍时，对水的总平衡才有较大影响。
值得注意的是细胞外液容量的变化可以影响机体对渗透压变化的敏感性。许多伴有血容量减少的疾病，其促使 ADH 分泌的作用远超过血浆晶体渗透压降低对 ADH 分泌的抑制，说明机体优先维持正常的血容量。
【转自本人DXY账号】
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